В 1-2 тыс. н. э. в Приамурье проживали племена дауров, эвенков, нивхов, удегейцев, ульчей, нанайцев. Редкое население занималось в основном охотой и рыболовством. Русская колонизация края началась в 17 в. Землепроходцы В.Д. Поярков (1643-1646) и Е.П. Хабаров (1649-1653) положили начало освоению Приамурья и присоединению его к России. В 1689 Россия подписала Нерчинский договор, по которому этот регион отходил Китаю.
Возвращение края в состав России связано с деятельностью генерал-губернатора Восточной Сибири Н.Н. Муравьева-Амурского. В 1858 в Айгуне был подписан договор, по которому граница с Китаем устанавливалась по Амуру, а земли, отторгнутые по Нерчинскому договору, возвращались России. Выдающуюся роль в развитии края сыграл адмирал Г.И. Невельской, исследовавший низовья Амура и основавший Николаевский пост (ныне Николаевск-на-Амуре).
В 1858 были заложены поселения Хабаровка, Софийск, Иннокентьевка, Корсаково, Казакевичево. В Приамурье стали переселяться люди в основном из Сибири (в 1858-1860 гг. переселилось более 3 тыс. человек). В 1884 образовано Приамурское генерал-губернаторство в составе Забайкальской, Амурской и Приморской областей с центром в Хабаровске. В начале 20 в. начался новый период освоения Дальнего Востока. В 1900 открылось движение по Забайкальской железной дороге, а в 1902 — по КВЖД. Особенностью заселения края являлось то, что значительная часть переселенцев оседала в городах, в основном в Хабаровске, Николаевске-на-Амуре и Охотске.
Интенсивно развивалась культурная жизнь в крае. В Хабаровске были открыты Отдел Русского Географического общества и первая газета Приамурские ведомости (1894), музей, библиотека, городской театр. В годы Гражданской войны в крае шли интенсивные бои между Красной армией, отрядами красных партизан и войсками адмирала Колчака и атамана Семенова. В 1920-22 гг. край входил в состав Дальневосточной республики. В феврале 1922 рядом со станцией Волочаевка (волочаевские дни) войска командарма В. К. Блюхера прорвали оборону белогвардейцев и овладели Хабаровском. С 1922 в составе РСФСР.
В 1930-е гг. продолжилось переселение в край населения из центральных районов страны. Строились новые города: Комсомольск-на-Амуре (1932), Биробиджан (1937). К 1939 население Дальневосточного края (в который входил Хабаровский край) увеличилось до 2,5 млн. чел. В 1938 край был разделен на Хабаровский и Приморский. В крае широко использовался принудительный труд спецпереселенцев и заключенных ГУЛАГА (строительство Комсомольска-на-Амуре, железной дороги Хабаровск — Комсомольск-на-Амуре и т.д.).
В годы Великой Отечественной войны дальневосточные дивизии участвовали в боях под Москвой, Ленинградом, Сталинградом, на Дону. Во время войны с Японией (в августе 1945 года) край стал тыловым районом, место сосредоточения Забайкальского фронта, разгромившего Квантунскую армию. В Хабаровске проходил процесс (1949) над группой японских военнослужащих, виновных в использовании бактериологического оружия.
В 1947-48 гг. из состава Хабаровского края были выделены Сахалинская и Амурская области. В 1953 из входивших в край районов Колымы была образована Магаданская область. В 1956 самостоятельной стала Камчатская область.
В послевоенный период в Хабаровском крае открылись новые предприятия по добыче золота, олова и других цветных металлов, заготовке и переработке нефти, газа, древесины, добычи и переработке рыбы и т.д. Были построены мощные электростанции и электролинии (Хабаровск — Биробиджан, 1965), участки железных дорог (восточный участок БАМ), автомагистрали. Наращивание объемов промышленного производства и темпов строительства шло до середины 1980-х гг., после чего стали проявляться застойные явления в экономике края, позже переросшие в кризис. После распада СССР социально-экономическое положение в Хабаровском крае стабилизировалось к концу 1990-х гг.