История Спасо-Преображенского монастыря на левом берегу реки Которосли в Ярославле, в котором сейчас размещен Историко-архитектурный музей заповедник, начинается еще в 12-м веке. Никоновская летопись под 1216 годом гласит: «князь Константин заложил в Ярославле каменную церковь и монастырь святого Преображения».
Как и многие монастыри того времени, Спасо-Преображенский выполнял защитную функцию, он защищал границы города, пути, ведущие к Кремлю и посаду. Монастырь обладал также и большой политической силой, оказывая огромное влияние на политическую, экономическую и культурную жизнь Ярославля. Монастырские власти были духовными наставниками во всех делах княжеского дома и активно в них вмешивались, соблюдая при этом свои интересы. Благодаря просветительской деятельности правящих князей Всеволода Большое Гнездо и его сына Константина, в монастыре было открыто первое на северо-востоке училище, благодаря чему ширилось собрание славянских и греческих рукописей, достигшее в итоге колоссальных размеров.
Подклет Спасского собора служил местом последнего упокоения ярославских удельных князей. Здесь погребены Федор Черный, его сыновья Давид и Константин, Василий Грозные Очи, вплоть до последнего местного правителя — князя Александра, погребенного уже после присоединения Ярославля к Москве, в 1471 году. Князья Федор и его сыновья Давид и Константин признаны церковью Святыми Благоверными.
На монастырском кладбище хоронили отпрысков многих кнчяжеских родов: Троекуровых, Львовых, Борятинских, Козловских и др. Лежали тут и именитые граждане города и богатые купцы. известен фрагмент надгробия ктитора Богоявленского храма — Алексея Авраамовича Зубчанинова (древний некрополь Спасо-Преображенского монастыря был утрачен уже к началу XIX века, сохраняются фрагменты отдельных надгробных плит). На погребение и помин души родственниками усопших делались богатые вклады, также неплохо пополнявшие монастырскую казну.
В 1463 году Ярославское княжество прекращает свое существование и Ярославль входит в состав Московского Великого княжества. Спасо-Преображенский монастырь встает на сторону Москвы и с той поры, естественно, пользуется особым покровительством великих московских князей и, впоследствии, царей. Ему были дарованы многие земли, денежные вклады, различные льготы и привелегии. Монастырь посещали почти все русские великие князья, цари и императоры, начиная с Ивана III, жалуя его при этом своими милостями.
Благодаря высоким и толстым стенам обители сюда в 16-м веке была перенесена государственная казна. В мае 1609 г. Спасо-Преображенский монастырь выдержал 24-дневную осаду вражеских войск, а в 1612 г. здесь располагался центр дружин Минина и Пожарского, проводились торжественные молебны и освящались полковые хоругви перед походом войска на освобождение Москвы. Весной 1613 г. новоизбранный царь Михаил Романов, направляясь из Костромы в Москву, прожил некоторое время в Спасо-Преображенском монастыре, направив отсюда свою первую царскую грамоту о согласии на принятие царского венца.
Уже к 1764 году Спасо-Преображенский стал крупным феодалом, вошел в число шестнадцати крупнейших монастырей. В его собственности находились десятки тысяч десятин земли и около 14 тысяч крепостных. Кроме того, на его территории находилось большое количество мельниц, монастырь владел рыбными промыслами, вел крупные торговые операции.
В Спасо-Преображенском монастыре в конце XVIII столетия был обнаружен рукописный список шедевра древнерусской литературы «Слово о полку Игореве». В 1747 году была открыта Славяно-Латинская семинария — одна из первых в России.
В 1787 году по указу Екатерины II Спасо-Преображенский монастырь был преобразован в Архиерейский дом. Это было связано с образованием Ярославской губернии и переводом сюда центра Епархии из Ростова. Период пребывания здесь церковной власти губернии ознаменован обретением в 1823 г. новой святыни — чудотворного образа Печерской Богоматери, который вместе с древней святыней — Чудотворными мощами Федора, Давида и Константина привлекал в Спасо-Преображенский монастырь огромное количество паломников.
Архиерейский дом, оказавший активную поддержку белогвардейскому мятежу в 1918 году, после его подавления был закрыт. До середины 20 века отдельные здания использовались под различные организации. С начала 1950-х годов на территории Спасо-Преображенского монастыря начинаются масштабные реставрационные работы. А в 1959 года здесь был создан Ярославский историко-архитектурный музей-заповедник.